Colombo fece un breve giro all' interno, giusto il tempo di accorgersi che era un'  isola a forma di farfalla le cui ali erano completamente diverse l' una dall' altra.
Si accorse anche che c' erano tanti indios Caribi, gente dura con cui non aveva nessuna voglia di venire alle mani e decise di andarsene senza lasciare nessun insediamento

Ma prima, scoprì gli ananas, li assaggiò, si accorse che erano eccellenti, diede subito nome al frutto , chiamandolo piña delle Indie, ne raccolse tanti da riempire la sua caravella e fece vela per la prossima isola.
Quando fu avvistata da Colombo nel 1493, Guadalupa era abitata dagli indiani Caraibi, che la chiamavano Karukera, "Isola dalle acque meravigliose". Gli spagnoli tentarono per due volte di colonizzarla nei primi anni del '500, ma furono respinti dalla fiera resistenza della popolazione locale e infine abbandonarono i loro progetti nel 1604.

Gli inglesi invasero Guadalupa diverse volte e tra il 1759 il 1763 trasformarono Pointe-à-Pitre in un grande porto, introdussero lo zucchero di Guadalupa nei vantaggiosi mercati inglesi e nordamericani e permisero ai latifondisti di importare legname e cibo a basso costo dall' America. Molti coloni francesi si arricchirono durante l' occupazione britannica grazie a un rapido sviluppo economico. Questa situazione cambiò con la stipulazione del trattato di Parigi del 1763, in virtù del quale la Francia rinunciò alle proprie mire in Canada in cambio di Guadalupa.

Sfruttando il caos della rivoluzione francese, gli inglesi invasero nuovamente l' isola nel 1794. Per tutta risposta, i francesi inviarono un contingente militare guidato da Victor Hugues, un nazionalista nero che liberò e armò gli schiavi. Nel giorno in cui le truppe britanniche si ritirarono da Guadalupa, Hugues si scatenò e uccise 300 realisti, molti dei quali erano proprietari di piantagioni. Ciò segnò l' inizio di un regno del terrore che portò alla morte di oltre 1000 coloni. In seguito agli attacchi di Hugues alle navi statunitensi, gli USA dichiararono guerra alla Francia, suggerendo a un preoccupato Napoleone Bonaparte di inviare un generale a Guadalupa per soffocare la ribellione e restaurare il governo prerivoluzionario e il sistema della schiavitù.

Per tutto il XIX secolo, Guadalupa fu l' isola più prospera delle Indie Occidentali francesi e gli inglesi continuarono a esservi molto interessati, invadendola e occupandola ripetutamente tra il 1810 e il 1816. Il trattato di Vienna restituì l' isola alla Francia, che da allora ha mantenuto la sovranità sull' isola. La schiavitù fu abolita nel 1848, in seguito a una campagna guidata dal politico francese Victor Schoelcher. Negli anni successivi i latifondisti fecero arrivare operai da Pondicherry, una colonia francese in India, per lavorare nelle piantagioni.

Dal 1871 Guadalupa ha una rappresentanza nel parlamento francese e dal 1946 è ufficialmente uno dei dipartimenti d' oltreoceano della Francia. Sia Guadalupa sia Martinica utilizzano valuta, francobolli e bandiera francesi. Il suo status politico non ha soddisfatto tutti e un movimento secessionista locale ha compiuto saltuari atti di terrorismo. La pace dell' arcipelago è stata messa a repentaglio anche dal Vulcano La Soufrière, che ha eruttato negli anni '70 e ancora oggi emette fumi solforosi. Sebbene l' agricoltura resti il settore economico principale, l' importanza del turismo è aumentata negli ultimi anni.

Nel febbraio 2007 Saint-Barthélemy e la parte francese di Saint Martin che facevano parte della giurisdizione della Guadalupa, sono diventate Collettività d’ Oltremare della Francia.